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治疗“绿色癌症”，智能细菌来帮忙******

　　◎实习记者 骆香茹

　　炎症性肠病虽然致死率较低，但长期以来，也面临着诊断困难和难以根治的问题，被称为“绿色癌症”。

　　近日，华东理工大学生物工程学院院长叶邦策教授及该院副教授周英团队在《细胞—宿主与微生物》上发表了一项研究成果。该团队开发了一株智能工程菌——i-ROBOT，可实现在体无创实时监测和记录炎症性肠病的发生与发展，并以自调控的给药模式缓解病症。

　　各色技术上阵诊断“绿色癌症”

　　炎症性肠病是胃肠道最常见的慢性炎症性疾病，包括克罗恩病和溃疡性结肠炎。腹痛、腹泻、便血等是炎症性肠病主要的症状表现。

　　当前炎症性肠病的诊断方法在临床上主要有肠镜、电子微胶囊肠镜等。论文通讯作者叶邦策介绍，肠镜检查的好处是直观，可以观察到人体整个肠道的情况。“但肠镜检查是一项有创检查，在操作过程中难免损伤肠道黏膜，造成少量出血，引起被检者的不适感，患者依从性差。”叶邦策补充道，“也有无痛肠镜，但这种方式有一定风险，做这种检查前需要患者进行全身麻醉，对患有心脏病和肺部疾病的人来说，风险较大。”

　　电子微胶囊肠镜是近年来新兴的检查方式，叶邦策介绍，与传统肠镜相比，其对患者造成的痛苦更小、适应性更强，能检查传统肠镜无法到达的回肠、空肠等。但胶囊在消化道运动的过程中，无法人为控制其运动轨迹，其在消化道等位置会随机翻转，产生视觉盲区，有可能导致错过病变部位、延误病情等情况发生，且电子微胶囊肠镜的检查费用更高，给患者带来的经济压力更大。

　　智能工程菌是炎症性肠病的新兴诊断方式之一。叶邦策介绍，他们会提前3天将智能工程菌通过口服灌胃的方式送入小鼠体内，等肠炎造模给药结束后通过分析粪便中存在的智能工程菌的荧光信号和基因组DNA突变情况，确定肠道炎症发生、发展程度。

　　“智能工程菌在诊断灵敏性、便捷性以及成本上都具有无法比拟的优势，但目前仍仅能通过分析粪便样品来评估疾病的有无或严重程度，而难以实施在体原位诊断。”叶邦策表示，“此外，智能工程菌的生物安全性还需进一步加强。”

　　治疗方法从抗炎药物到智能活菌机器人

　　为了攻克炎症性肠病，专家们想了不少办法。过去，炎症性肠病的主要治疗方法是使用抗炎药物和免疫调节药物。叶邦策介绍，随着肠道微生物研究的深入，过去十年间，调节肠道微生态、使用智能活菌成为炎症性肠病的研究热点，创新研究不断涌现。

　　叶邦策团队开发的i-ROBOT是使用大肠杆菌Nissle1917作为底盘细胞进行改造的。叶邦策介绍，i-ROBOT能够感知低浓度的炎症标志物，具有诊断早期肠炎的潜力。同时，i-ROBOT还能记录疾病发生与发展的信息，帮助监测胃肠道健康状态。

　　当然，i-ROBOT的功能远不止于此。叶邦策表示，i-ROBOT还可以在病灶部位根据疾病的严重程度释放相应浓度的药物，在实现有效治疗的同时，又能避免因过度用药而产生的副作用。

　　“我们认为智能工程菌是智能活菌机器人的一种。”叶邦策补充道，“智能工程菌具备优异的感知和收集周围环境信息的能力，能够与周围环境进行互动，并能在特定时间和地点采取特定的行动。”

　　近年来，“粪便也能治病”的冷知识刷新了不少人的认知，通过粪菌移植治疗炎症性肠病也受到越来越多的关注。粪菌移植是将健康人的肠道菌群植入患者肠道，重建肠道微生态系统，以此治疗肠道疾病。粪菌移植成为炎症性肠病治疗的一种新选择。然而，叶邦策提醒道：“尽管有很多阳性的结果支持粪菌移植的可行性，但是目前一些安全性、伦理性问题尚未得到很好地解决，粪菌移植疗法还存在争议。”

　　发展交叉学科或可破解炎症性肠病诊疗难题

　　叶邦策介绍，当前，许多研究证明了智能工程菌具有在活体内诊断和治疗疾病的应用潜力，且智能工程菌逐步朝着智能化和临床应用性的方向发展。其中，功能稳定性、临床效力和安全性是决定智能工程菌能否成功应用于临床的关键。

　　叶邦策表示：“合成生物学为智能工程菌感应疾病标志物的种类及传感性能提供了很好的策略，然而仅仅依靠合成生物学难以解决所有问题。”

　　叶邦策认为，交叉学科的发展为此提供了新的契机，例如将合成生物学与材料和化学科学相结合，能够增强智能工程菌的定植性、靶向性和可控性，进而实现炎症部位的在体原位成像检测。

　　此外，智能工程菌的安全性也是限制其临床应用的重要因素，为了应对智能工程菌可能导致的抗性转移、代谢物毒性等问题，研究者们仍在优化技术方案，通过不使用抗性基因作为筛选标记、选择更安全的益生菌作为智能工程菌的底盘、进行细菌毒力因子的敲除、对逃逸细菌进行有效的控制和清除等策略，有针对性地解决相关难题。

　　谈到智能工程菌的应用前景时，叶邦策表示，从诊断的角度来说，如果智能工程菌能够通过临床试验，运用到炎症性肠病的临床治疗中，将打破传统肠道疾病的诊断模式，部分替代侵入性的肠镜检测，能让受检者在没有任何痛苦的情况下，诊断出其是否罹患炎症性肠病。

小寒：大雁北飞，春日在望******

　　紫禁城的物候之小寒（摄影：王琎）

　　吴心怡

　　◆上古时候对于小寒的物候的观察，特别关注那些能够代表阳气增长的物候。

　　◆小寒是二十四节气中的十二月节，十二月又称为腊月。上古时代，每到十二月就会举行重大的祭祀，这就是腊祭。

　　◆俗谚云“小寒大寒，冻作一团”，寒冷的天气，才是小寒节气最大的特点。也正因此，御寒变得重要。

　　明天是小寒，一年之中倒数第二个节气。字面上看，小寒、大寒，与小暑、大暑相对，是因这时天气寒冷而得名的。然而正是这天寒地冻的时候，在古人眼中，阳气已经有所显露。《易乾凿度》中说，“天气三微而成著，三著而成体”，郑玄对此举例说：“冬至阳始生，积十五日至小寒为一著，至大寒为二著，至立春为三著，凡四十五日而成一节。”上古时候对于小寒的物候的观察，也特别关注那些能够代表阳气增长的物候。

　　雁北乡，鹊始巢，雉始雊，小寒的三个物候生机勃勃

　　根据《逸周书·时训解》与《礼记·月令》的记载，小寒有三个共同物候：

　　一候“雁北乡”，意为小寒开始的第一日到第五日，大雁开始向北方飞去。一般认为“乡”即是向，“北乡”即“北向”之意。但古人也认为雁的家乡在北方，事实上大雁的产卵地也在北方，这种看法或许不是巧合。小寒时节多与腊月重叠，腊月之后便是新年，游子有返乡的愿望。而与此同时，在古人眼中，大雁在小寒时节的迁徙，其实也是在启程返乡。

　　由于雁足传书的传说，在音书不通的年代，北往的大雁尤其寄托着羁旅者的情思。传为才女蔡文姬沦落匈奴时期所作的《胡笳十八拍》中就说“雁南征兮欲寄边声，雁北归兮为得汉音。”向南称为“征”，向北称为“归”，雁旅行向南方，捎去她思念故乡的琴曲，一得到汉地的消息，便北归回家，将消息带回给她。因为小寒时节大雁北归，所以北宋的学者刘攽在小寒这天写诗给济州的朋友，便说“小寒渐有北归雁，话与飞翰同一过”（《寄王济州》），仿佛这诗是雁捎去的一般。

　　二候“鹊始巢”，鹊开始修筑鸟巢，为繁衍做准备。说到小寒二候“鹊始巢”，就不得不说到《诗经·召南·鹊巢》中“维鹊有巢，维鸠居之。之子于归，百两御之”的诗句。鹊有它的巢，而鸤鸠（大杜鹃，一名布谷鸟）居住在其中。作为一种寄生性鸟类，鸤鸠会将卵产在身形比自己更小的鸟类的巢穴中，“鸠占鹊巢”这个成语就出自于此，多用作贬义。杜甫的《杜鹃》说这种鸟“生子百鸟巢，百鸟不敢嗔。仍为喂其子，礼若奉至尊”，有讽喻的意思在其中。但是，《诗经》时代的诗人并不将这当成一种罪恶的行为来认识，而是用这一现象引出一个热闹非凡的贵族女子出嫁场景，盛大的车队伴随着她行进。《齐诗》对此的解释是：“鹊以复至之月始作室家，鸤鸠因成事，天性如此也。”两者的物性本就如此。鸠来到了鹊的家里，鸠这种鸟和所居巢穴中的鹊样子不同，却仿佛生活在一个家庭里，在上古诗人眼中如同两个家庭因为嫁娶重新组合，开启一段新的生活，是婚姻的象征，富有喜气。虽然都是中国的文学作品，同一个自然界中的动物现象，却可以用来比附两种完全不同的人类行为，呈现完全不同的情感色彩。

　　三候“雉始雊”，雉是山鸡，雊意为鸣叫，指雉鸡在这一时期开始鸣叫求偶。王维《渭川田家》中的“雉雊麦苗秀”，写的是初夏时节，麦苗秀穗，雉的鸣声让画面更加灵动。小寒时节不似初夏，天寒地冻，雉鸡的鸣声显得更有生机。在中国古代的天人感应思想中，雉雊也被视为具有某种灵性。《逸周书》说，“雉不始雊，国大水”，认为如果小寒时节第十一至十五天，野鸡没有开始鸣叫，那么第二年会有洪水灾难。并且，雉雊也讲究场合。《尚书》中《高宗肜日》《高宗之训》两篇，就与商王武丁时期的一次雉雊事件有关。武丁时期的某次祭祀中，一只雉鸡站在鼎的耳上鸣叫，雉鸡突然出现在祭祀场合，还停留在尊贵的礼器上，这被武丁认为是某种不祥的征兆。在武丁即位以前，在从仲丁到盘庚迁殷这段时期，商朝经历了“九世之乱”，王族不断为王位而争夺，原有的继承制度遭到很大的破坏，也难怪武丁在祭祀中见到雉雊，深感不安。祖己见状，趁机向武丁进谏。根据《尚书大传》所述，“祖己曰：‘雉者野鸟也，不当升鼎。今升鼎者，欲为用也。远方将有来朝者乎？’故武丁内反诸己，以思先王之道。三年，编发重译至者六国。”祖己将雉升鼎而雊解释为远国即将来朝，开解武丁，激励武丁反省自身，师法古代贤王，果然在三年后形成了《诗经·商颂·玄鸟》中“肇域彼四海，四海来假，来假祁祁”的中兴局面。虽说武丁将天人感应之说转化为奋发图强的内驱力，今天看来迷信思想显然仍是不足取的。武丁惊惶不定，是因为雉雊出现在鼎上，若是乡野一片肃杀时，忽然听到野鸟求偶的鸣叫声，当然是一种赏心乐事。

　　“雁北乡”“鹊始巢”“雉始雊”这三个生机勃勃的物候，与“临”卦相对应。临卦本身以泽上有地为形象，意味大吉大利。易学中有“卦气”之说，就是从六十四卦中选取了代表性的十二卦，十二卦各有六爻，恰好可以对应一年中的二十四节气七十二候。根据《卦气七十二候图》，在小寒以前，大雪到冬至的这段时间对应着“复”卦，一个阳爻上有六阴爻，意味着一阳来复，虽然近乎极阴，但有一缕阳气正在从下生长。而小寒到大寒这段时间对应“临”卦，上有四阴爻，下有二阳爻，与“复”卦对比，阳气更进一步增长。临卦接下来就是“泰”卦，也就是我们通常所说的三阳开泰，预示着春的到来。

　　梅花先趁小寒开，簌簌的花信风抚慰了多少人心

　　小寒时节，鸟类返乡的返乡，求偶的求偶，喜气洋洋。而在植物界，则悄悄吹起了“花信风”。“二十四番花信风”，许多诗人曾直接或间接地用过这一句，指对应二十四种花期而来的风。那么，到底这二十四种花期是什么，从何时起，何时止？说法便莫衷一是。其实本来中国各地气候差异很大，不同地区的同一种花，绝无在同时间开放的道理。一种流行最广的说法，出自《蠡海集·气候类》，是从小寒算起，直至谷雨，一共四个月，每月二气六候，四个月共计一百二十日，二十四候，都以一花之风信应之，就成了“二十四番花信风”。

　　小寒时节的花信，“一候梅花，二候山茶，三候水仙”，这其中最重要的是梅花。“梅花先趁小寒开”，这是南宋女作家朱淑真的诗句。古今关于“花信”的说法，大多将梅花置于首位。其实养花的人都知道，开花的时机，与植物生长的环境、栽种手法和当年气候都关系密切，梅花实际开放的时间，未必就早于山茶、水仙。但“花信风”特意以梅花为首，想来是由于梅花在花卉中品格极高，深受文人雅士喜爱的缘故。

　　古今爱梅诗人，以陆游为最。“闻道梅花坼晓风，雪堆遍满四山中。何方可化身千亿，一树梅花一放翁”。陆放翁一生爱梅成痴，一生所作诗篇中，寻梅、赏梅、惜梅之作众多，大有与梅花互为知己之意，自称“吾生也似梅花淡，燕未归来蝶不知”。他有一首《游前山》诗：“兀兀无欢意，闲游未拟回。屐声惊雉起，风信报梅开。山雪堆僧衲，溪流动蛰雷。平生一桐帽，自惜犯尘埃。”兀兀不乐，杖藜闲游至前山，不想折返。踏踏的木屐声，惊扰了山中栖息的雉鸡，不禁鸣叫飞起。而簌簌的花信风，带着沁人心脾的幽香，送来了山中梅花绽放的消息。彼时陆游孤寂的心灵，必定是被如期绽放的梅花抚慰了吧。

　　若是没有梅花，小寒时节也还可以赏雪。文人赏雪，则不得不作诗。只作诗，似又太容易，于是又发展出种种高难玩法。这其中就有所谓“禁体诗”，始于宋代欧阳修《雪》诗自注，事迹又见于苏东坡《聚星堂雪》小序，当时欧阳修在颍州，出了一个咏雪题目，“禁体物语”，也就是说禁止出现那些常见的用来比附雪之样态的字眼，那就是玉、月、梨、梅、练、絮、白、舞等字。苏东坡评价欧阳公留下的《雪》诗，“于艰难中特出奇丽，尔来四十余年莫有继者”。而又因为苏东坡的拟作中有句云“白战不许持寸铁”，禁体又得名“白战体”。大约三百年后，一个小寒的前夕，元末明初的学者陶宗仪也写了一首咏雪的“禁体诗”，题为《十一月廿七日雪赋禁体诗一首》：“九冥裁剪密还稀，驴背旗亭索酒时。剡水怀人乘逸兴，梁园授简骋妍词。小寒纪节欣相遇，瑞兆占年定可期。莫塑狮儿供一笑，扫来煮茗快幽思。”终究还是写得很平常，幸好这雪下得巧，恰逢小寒时节，使他顺利凑出两句对仗的吉祥话来。

　　错位的“七草粥”，算是小寒特色的饮食文化之一

　　小寒是二十四节气中的十二月节，十二月又称为腊月。不像清明的青团，夏至的面，冬至的饺子，小寒似乎少有特别规定必须要在这一天吃的食物。传说南京地区有在小寒时吃菜饭的习俗，广东一些地区会吃糯米饭，但起源已很难考证。小寒节俗在今天不是特别突出，这可能是因为古时候在小寒前后经常会遇到两个异常隆重有仪式感的节日，就是腊祭与腊八节。

　　上古时代，每到十二月就会举行重大的祭祀，这就是腊祭。腊祭与夏伏日的伏祭是一年中最重要的两祭，合称“伏腊”。

　　腊祭，“夏曰嘉平，殷曰清祀，周曰大蜡，汉曰腊”，虽然命名不同，性质是相同的，都是用这一年富饶的收获去报答祖先与众多神明，“合聚万物而索飨之也”（《礼记·郊特牲》）。“腊”的本意是干肉，趁天气寒冷干燥时，可以方便地将牲畜的肉类腊制，保存下来。另一种说法见于《风俗通》，称腊与猎相通，可能与田猎文化有关，那么在祭祀中会使用肉类，也是可以想象的了。除了需要准备用作牺牲的肉类，另一个不可缺少的是酒。北齐的魏收有一首《腊节》诗：“凝寒迫清祀，有酒宴嘉平。宿心何所道，藉此慰中情。”酒在祭祀中本来就是非常重要的角色，而在诗人眼中，到了这个寒冷的时候，酒不仅是用来在仪式中表达个人对祖先神明的诚意，更是一种可以温暖脾胃，振奋精神的安慰品。

　　根据《说文解字》，在汉代，腊祭通常在冬至后的第三个戌日举行。但如果冬至这天就是戌日，那么就在冬至后第二个戌日举行。因此具体的日期是浮动的。虽然《礼记·郊特牲》有“天子大蜡八”的写法，但这时还不是后世的腊八节。根据郑玄为《礼记·郊特牲》的注解，“天子大蜡八”意为在周天子的蜡祭上祭祀的神有八种，既包括神农后稷，也包括祛除害兽的猫虎神和掌管虫害的昆虫神，都与农事有关，也会祭祀包括灶神在内的家神。傩祭也是汉代腊祭仪式的一部分，舞者会佩戴傩面，以舞蹈仪式扮演传说角色，借此驱邪。据《后汉书·礼仪志》载“先腊一日，大傩，谓之逐疫”。冬季抵抗力低下，容易出现流行疾病，古人在医药方面还不够昌明的前提下，寄希望于这样的古老仪式活动，希望借助超越的力量保佑健康。今天，傩面与傩舞已经成为了具有独特之美的文化遗产。

　　到了南朝，《荆楚岁时记》的记载中，腊祭的日期发生了改变，变成了“十二月初八日为腊日”，日期与后世的腊八节就变成了同一天。腊日最主要的活动变成了“村人并系细腰鼓，戴胡公头，作金刚力士以逐疫，沐浴转除罪障”。从“金刚力士”一词中，似乎已经可以看出佛教流行中国的影响。并且在仪式上更加重视傩祭的部分，可能由于南朝随着人口南北迁徙，出现了较多的流行病，平均寿命不永，因此尤其重视健康。“其日，并以豚酒祭灶神”，对于灶神的祭祀也在南朝得以延续。

　　最初，《荆楚岁时记》记载的冬至会食用赤豆粥，是为了利用民俗中赤豆的驱邪法力来“禳疫”。但随后的腊祭中则没有食粥相关的说法。一般认为腊八粥的习俗是受到了佛教文化的影响，与释迦牟尼在苦行中生命垂危时，被牧女施舍的乳糜（一种类似牛奶饭的食物）所救，之后成道的传说有关。不少地区至今都有在腊月初八日食粥、施粥，尤其是八宝粥的风俗。掺入杂粮、果脯的粥，营养比单纯的白粥稍稍丰富，作为一种可以丰俭由人、普遍置办的节庆食物，逐渐取代了原本腊祭中肉、酒作为祭品的地位。但是时到今日，每逢腊月，还是有不少人家会预备腊肠、腊肉、酒酿、泡菜、腊八蒜，炖上一锅热气腾腾的羊肉，这里面还是可以看到上古先民“腊祭”风俗的影子。

　　虽然说小寒在中国很少有独特的饮食节俗，但是当中国的节令文化传向海对岸的日本以后，使日本有了一个错位的小寒饮食，就是“七草粥”，在粥中加入七种早春野菜。名字与腊八粥很像，时节也相近，但它其实来自中国另一个传统节日——人日（正月七日）食用“人日七样菜”的风俗，这个风俗可以上溯至汉代，至今在客家人中还保留着。七样菜的品目略有所不同。出现这样的“移花接木”，是因为日本在进入现代以后停用了旧历，旧历的风俗全都改为新历进行。这就导致了一些错乱，比如新历的元宵节看不到满月。相应的，本该在旧历“人日”食用的七样菜，也只好改为公历的1月7日食用。小寒恰好是从公历的1月5日至7日间算起，经常会与人日重叠。中国的人日七样菜中有芹，日本的七草中也保留了芹。在日本根据当地物候改编的日本七十二候里，小寒的初候就是“芹乃荣”，则“七草粥”虽然错位，也算是小寒特色的饮食文化之一了。

　　寒冷是小寒节气最大的特点，御寒变得重要

　　小寒名为“小”寒，据《月令七十二候集解》的解释，是“月初寒尚小……月半则大矣。”前人认为，冬寒、夏暑都该是一月之中由小向大变化的，因此将位于月头的节气小寒、小暑用“小”来起名，将位于月中的中气大寒、大暑用“大”来命名。

　　虽然名为小寒，其实寒一点也不小。北宋的经学家刘敞，也就是前文提到的刘攽的哥哥，在一个小寒时节，冷得实在受不了，写了一首诗来吐槽，开头第一句就说“阴老疑龙战”（《同黄子温小寒》）。这话今天乍看有些难懂，意思却简单。“龙战”是“坤”卦上六爻辞“龙战于野，其血玄黄”。坤卦纯是阴爻，上六爻意味着纯阴发展到了极点，意思就是：今天这根本不是两根阳爻的小寒天气，而是冷到了极点的极点，比冷还要冷，简直让人怀疑是坤卦上六爻才会有的天气嘛！——这确实是经学家才会作出的形容了。

　　俗谚云“小寒大寒，冻作一团”，寒冷的天气，才是小寒节气最大的特点。也正因此，御寒变得重要。古代的防寒手段还是非常有限。壁炉、火墙虽然设计巧妙，但难得一见。一般人还是只能靠火炉，还有“汤婆子”，黄庭坚说“千金买脚婆，夜夜睡天明”（《戏咏煖足瓶二首其一》），价格不菲。白居易可能是最会取暖的诗人，在家里搭了个北方民族的青毡帐，效果立竿见影，“砚温融冻墨，瓶暖变春泉”（《青毡帐二十韵》），还跟朋友刘禹锡写诗炫耀说“青毡帐暖喜微雪，红地炉深宜早寒”（《初冬即事呈梦得》）竟以微雪为可喜，以早寒为可宜，浑然忘了还有许多没有毡帐火炉的人了。到了阳春三月，要将这些御寒物事收起来，白居易还依依不舍地写了首《别毡帐火炉》，与它们话别。至于那些没有毡帐火炉，也买不起汤婆子的人，恐怕只能用接下来指日可待的春天来自我安慰，再忍一忍，再等一等，“莫怪严凝切，春冬正月交”（元稹《咏廿四气诗·小寒十二月节》）。毕竟雁、鹊、雉那些鸟类却都在为天气转暖做起准备了，花信风也吹起来了。冬天来了，春天还会远吗？

　　（作者为文学博士，复旦大学中国古代文学研究中心馆员）

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）